Investigadores da Universidade de Würzburg descobriram uma nova função da oncoproteína MYCN: não só ajuda as células cancerígenas a crescerem mais fortes, mas também as torna mais resistentes aos medicamentos.
As oncoproteínas são, na verdade, vitais para a sobrevivência humana: milhares delas no nosso corpo garantem que as células cresçam e se dividam. Eles ajudam a curar feridas, reparar danos genéticos e estimular nosso sistema imunológico. Mas quando as oncoproteínas param de funcionar corretamente, as coisas podem ficar perigosas – causam crescimento celular descontrolado e tumores. A oncoproteína MYCN, por exemplo, é a causa de muitos cancros e tumores agressivos que afectam especialmente as crianças.
“As proteínas MYCN regulam a produção de RNA mensageiro (mRNA) no núcleo celular e, portanto, a produção de proteínas que promovem o crescimento celular”, explica Martin Eilers, chefe do Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular da Universidade de Würzburg (JMU), Alemanha. “Se este processo ficar fora de controle, pode levar ao crescimento excessivo, ao desenvolvimento de mutações e, finalmente, ao câncer”.
Segundo, função anteriormente desconhecida identificada
Juntamente com a sua equipa, Eilers descobriu agora uma segunda função do MYCN além da regulação da produção de mRNA: semelhante a um sensor de perigo, o MYCN pode alertar uma célula cancerosa se houver problemas com a maturação do mRNA. Isto desencadeia então os mecanismos internos de autoproteção da célula, tais como a ativação da reparação celular ou a produção de moléculas protetoras. “O MYCN não é, portanto, apenas responsável pelo rápido crescimento de uma célula cancerígena, mas também a torna mais resistente a factores de stress externos – por exemplo, aos medicamentos que queremos utilizar para curar o cancro”, afirma o bioquímico.
Veja como funciona: ao contrário do que se sabia anteriormente, as proteínas MYCN também se ligam diretamente ao mRNA e existem na célula na forma ligada ao DNA ou ao mRNA. Se a maturação do mRNA for perturbada, eles mudam da forma ligada ao DNA para a forma ligada ao mRNA. Essa chave então aciona a proteção da célula.
“Esta descoberta desafia um modelo que existe há décadas para um dos grupos mais importantes de oncogenes”, diz Dimitrios Papadopoulos, investigador de pós-doutoramento na equipa de Eilers. “Mecanisticamente, isso explica muitas propriedades bioquímicas do MYCN que não foram previamente compreendidas. Por exemplo, eles explicam o papel das subseções da proteína MYCN que eram conhecidas por serem importantes para a função do MYCN, mas não por quê.”
Base para o Desenvolvimento de Novos Medicamentos
Em diversas colaborações nacionais e internacionais, o grupo de pesquisa de Eiler está trabalhando no desenvolvimento de medicamentos que possam atingir o MYCN, induzindo a degradação dessas proteínas nas células cancerígenas. Pesquisadores do Instituto de Tecnologia de Massachusetts (MIT) e do Instituto de Biologia Molecular de Mainz estão envolvidos. “Na busca por esses medicamentos, conhecidos como PROTACs, é fundamental saber exatamente como funciona o MYCN e entender com quais parceiros a proteína interage”, explica Papadopoulos. “PROTAC significa 'quimera direcionada à proteólise' e refere-se a novos medicamentos que podem induzir especificamente a degradação de oncoproteínas. O próximo passo será desenvolver medicamentos direcionados que ataquem os complexos de mRNA MYCN – também queremos entender a função exata desses compostos. “
Sobre o estudo
D. Papadopoulos, SA Ha, D. Fleischhauer, L. Uhl, TJ Russell, I. Mikicic, K. Schneider, A. Brem, OR Valanju, G. Cossa, P. Gallant, C. Schuelein-Voelk, HM Maric, P. Beli, G. Buchel, SM Vos e M. Eilers. 2024. 'A oncoproteína MYCN é um fator acessório de ligação ao RNA do complexo de direcionamento do exossomo nuclear', Mol Cell. DOI: 10.1016/j.molcel.2024.04.007
